本文为无效宣告案，涉及与治疗慢性乙肝的阿德福韦酯相关的新晶型专利。复审委首先从技术角度对于晶体的表征作了探讨，分析晶体表征中常用的方式、表征数值与谱图之间的关系，并以此判断说明书是否充分公开；其次分析了晶体发明新颖性相关重要问题。本文将对该案决定作出简要解读，以供企业研发创新药物中认识专利保护范围及申请文件撰写实践参考。


1 案情介绍

　　阿德福韦酯是美国吉尔利德科学股份有限公司1991 年研制的创新药物，公开了阿德福韦酯的四种晶型及晶型制备工艺，而葛兰素史克公司（GSK）早在1998年提出的乙肝新药“阿德福韦酯”专利申请至今仍未获批，令该药专利权问题成为关注焦点。江苏正大天晴药业股份有限公司经过8年自主研发出另外一种晶体——阿德福韦酯E晶型，于2005年7月获得专利授权，商品“名正”于2006 年5月获批上市。与此同时，天津药物研究院开发的阿德福韦酯结晶体（商品名“代丁”）于2005年4月上市销售。正大天晴在调查了解之后，认为其使用了阿德福韦酯E晶型，并进行了制造和销售。几经交涉无果后，于2008年8月针对天津药物研究院拥有的第02148744.8号、名称为“阿德福韦酯结晶形态及其制备方法”的发明专利（下文均称本专利），向专利复审委提出无效宣告请求。

　　无效理由为：修改后的权利要求书不符合专利法第22条第2款规定，权利要求1-7不符合专利法第26条第4款规定，说明书不符合专利法第33条规定。

　　专利复审委经审查决定，维持天津药物研究院拥有的第02148744.8号专利权。

2 焦点问题分析

　　本案除涉及专利修改是否超出原记载范围存在纠纷，争议的焦点是：请求人（正大天晴）认为专利权人要求保护的晶体与在先公开的专利中晶体相同，不具新颖性；同时说明书未充分公开，权利要求不能得到说明书的支持，请求宣告权利人专利无效。

　　鉴于晶型药物的特殊理化性质，晶型药物在新颖性判断及说明书公开方面需要注意哪些问题？本案中专利复审委员会作出维持专利权利有效的决定依据是什么呢？下文将从该案情分析对其进行研究。

　　关于专利法第33条（专利修改是否超出原记载范围）

　　本案请求人认为授权文本与原申请文本不同，经合议组查明：

　　（1）文件的修改仅仅是将原权利要求1的内容增加到说明书中，并通过“即”字相连，使得前后两部分内容产生了密切联系，明确了“从含6-45％阿德福韦酯和55-94％结晶化溶剂的溶液中结晶出阿德福韦酯”为“形态1”的阿德福韦酯结晶，未引入新的信息；

　　（2）原权利要求3中 “乙酸异丙酯二氯甲烷”、“三氯甲烷乙醇”之间少了一个标点符号，是本领域技术人员根据常识会理解的综上，请求人关于本专利说明书不符合专利法第33条规定的主张不成立。

　　关于专利法第26条第4款（说明书充分公开）

　　在晶型专利申请说明书中应包含：化合物结构；晶体结构（即晶系、晶胞系数、空间群、晶胞内分子数等），不能确定晶体结构时必须给出XRD 图谱，可辅之以DSC、IR等图谱；晶体的制备方法（具体条件）；晶体的用途或效果（实验数据）；至少1个实施例。即就是说必须对晶体的确认、制备和晶体效果明确，以支持权利要求的内容。

　　本案中经审查合议组认为：

　　（1）在晶体确认方面，XRD、IR 等图谱通常以选择强度较大的若干特征峰为代表，无需用文字详尽；且本专利为一种新结晶形态。XRD、IR 等图谱部分数据未公开，不影响权利要求保护的晶体的一致性；

　　（2） 在晶体制备方面，由于结晶条件的细微变化可能导致晶型不同，说明书必须公开至少1个记载具体操作条件的实施例。本案权利要求的真空蒸干温度20 -60℃与实施例的35-40℃、30-60 ℃、20-60 ℃符合；

　　（3）在晶体效果方面，除实验数据证明晶体的用途或效果外，本领域技术人员也可以作出判断。因此，除非有证据表明某一辅料或某一剂量不能有效形成药物组合物，对常规辅料种类和剂量未公布不属于说明书公开不充分。

　　因此，请求人认为权利要求1-7不符合专利法第26条第4款的主张不成立。

　　关于专利法第22条第2款（专利新颖性判断）

　　本案最大的争议焦点是证据1作为公知技术能否破坏本专利的新颖性。通过比较，二者的化学组成相同，区别在于表征晶体结构的参数不完全一致。

　　XRD 是本领域所公认的晶体结构判断的唯一性与专属性， XRD图谱比对时主要比较二者的峰位置、峰强度以及峰形是否匹配，本案存在的分歧在于：①峰强度在晶型判断中的作用；②小角度峰位置的匹配。为此，合议组考察了双方所提供的证据，认为在遵循整体匹配原则的基础上，峰位置的匹配是第一位的（d值的误差允许为±0.02 ），峰强度易变，只要强度序列差不多就可以了；强峰以及0～5（2θ）范围内的小角度峰具有较重要的鉴定价值。同时IR和DSC仅能作为鉴别晶型的辅助手段，不能作为判定晶型是否一致的依据。本案中请求人提供的证据无法认定二者晶体相同。

　　因此，修改后的权利要求书符合专利法第22条第2款。 

3 建议

　　结合本案实证分析与理论研究，可以得出晶型专利遭遇挑战与无效的理由无外乎两点：不满足专利法关于新颖性的要求、说明书没有充分公开。故以下从这两个层面对药物晶型专利保护策略提出建议，供实践参考。

　　（一）新颖性策略

　　判断一个药物晶型是否具备新颖性取决于其与公知技术相比是否具备实质性创新点。因此，在判断药物晶型专利新颖性时应首先分析本药物晶型专利权利特征，确定与专利权利要求最为接近的在先公知技术，并选择以XRD 为主，IR、DSC、NMR作为辅助表征手段对比两者是否相同。需特别注意的是，在参数表征时，无需穷尽所有峰的位置及峰强度，仅需将主要特征峰表征清楚，以峰位置为第一位、峰强度为第二位，保证在晶体参数的表征下，权利要求与说明书所述晶体为同一物。此外，应参照公知技术的XRD 波谱，强化小角度峰的差异性。

　　（二）说明书公开策略

　　在药物晶型专利中，说明书充分公开以实现权利要求清楚完整的3个条件为：

　　1．对晶体的确认要依靠XRD、IR、DSC 、NMR等手段确定所要保护的化合物及晶体结构或参数。

　　2．对晶体的制备要以权利要求为指导，包含不少于1 个实施例，且所用制备条件应与制备方法权利要求统一。

　　3．对晶体的效果，应以本领域技术人员能够预见为准，特殊例外情况应阐述清楚，避免别人以权利要求未得到说明书支持为由提出无效宣告请求。

（作者：安艳妮　校对：梁婉玲）